אמוניה ומלחי אמוניום: תרופה ורעל, מיתוס ומציאות הסטורית – סקירה טוקסיקולוגית

 

ד"ר יורם פינקלשטיין*, ד"ר חנן שניידר** וד"ר אורי וורמסר***

 

*המחלקה הנוירולוגית, המרכז הרפואי שערי צדק ירושלים, המסונף לפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב

**המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי "כרמל" ע"ש ליידי דיויס, חיפה

***הפקולטה למדעי הטבע, גבעת רם, האוניברסיטה העברית בירושלים

 

 

המחבר המכותב:

ד"ר יורם פינקלשטיין,

המחלקה הנוירולוגית

המרכז הרפואי שערי צדק

ת"ד 3235

ירושלים 91031

yfinkel@md2.huji.ac.ile-mail: ,      טל'/פקס: 6781781-02

 

תקציר

האמוניה ומלחיה הסבו לאחרונה תשומת לב ציבורית, במהלך המשבר במשק המים בישראל ובהקשר של איכות הסביבה. העניין החדשותי הגיע לשיאו עם מתן ההנחיה לתושבי גוש דן להימנע משתיית מי ברז, בעקבות חדירתם של מלחי אמוניה למערכת המוביל הארצי. בתודעה הציבורית נתפס אמוניה כרעל מובהק. עם זאת – ההתייחסות הרפואית בכלל והטוקסיקולוגית בפרט, לתרכובות אמוניום שונה לחלוטין מן ההתייחסות לאמוניה. מלחי אמוניום, כגון אמוניום דו-פחמתי, נחשבים כבעלי רעילות נמוכה. מלחים אלה אף מצויים בשימוש נרחב כתרופות וכתוספי מזון. מכאן, שהימצאות מלחי אמוניום במי שתייה אכן עלולה להעיד על זיהום המים, אך לכשעצמה אין היא מהווה הרעלה ואף לא אירוע בעל משמעות טוקסיקולוגית.

Ammonia and Ammonium Salts: Remedy and Poison, Myth and Time Honored Reality – Toxicological Review

 

Yoram Finkelstein*, Hanan Shnaider** and Uri Wormser***

*Dept. of Neurology, Shaare Zedek Medical Center affiliated with the Faculty of Health Sciences, Ben Gurion University of the Negev P.O. Box 3235, Jerusalem 91031

**Dept. of Cardiology, Carmel Medical Center, Haifa

***Faculty of Natural Sciences, The Hebrew University of Jerusalem

 

ABSTRACT

The public interest in ammonia and its salts has been increased due to the recent water crisis in Israel. The focus on their regulatory and environmental aspects has been intensified due to the elevated levels of ammonium salts in the national water system, resulting in a banning of water use in Gush Dan. To the public it is commonly known that ammonia is toxic. Nevertheless, the medical view regarding ammonium salts is very different from that of ammonia gas. In contrast to the hazardous ammonia gas, its salts (such as ammonium bicarbonate) are considered as much less toxic and widely used as medicaments and food additives. Thus, although presence of ammonium salts in the drinking water may indicate contamination, but it is not a case of poisoning associated with toxic side effects.

 

 

Key words: Ammonia, bicarbonate, ammonium salts, systemic toxicity, oral ingestion.

 

האמוניה ומלחיה עוררו לאחרונה את תשומת הלב הציבורית, במהלך המשבר במשק המים בישראל ובהקשרים אקטואליים של בטיחות ושל איכות מי השתיה. הענין הציבורי בנושא זה הגיע לאחד משיאיו, עם מתן ההנחיה לתושבי גוש דן להימנע משתיית מי ברז בקיץ 2001, בעקבות חדירתם של מלחי אמוניה למערכת המוביל הארצי. מניעת השתיה ממי המוביל נבעה בעיקרה משיקולים טוקסיקולוגיים. לפי הדיווח העיתונאי מיום האירוע – "הממצאים הראו חריגה של עד פי 30 בהימצאות אמוניה במים", ו"אחת הסיבות המרכזיות לקבלת ההחלטה הדרמטית היתה התקופה הכל-כך רגישה, קרי – המצב הבטחוני, ובצידו החשש כי הזיהום במים עלול היה להיגרם בשל הרעלה מכוונת" [1]. בתודעה הציבורית נתפסת אמוניה כרעל מובהק. ואכן, הגאז אמוניה הוא בעל ריח אופייני ומרתיע, אשר ניתן לחוש בו כבר בריכוז של 30 ppm (שלושים חלקים למיליון). גירוי הלחמית וריריות דרכי הנשימה נגרם אף הוא בריכוז נמוך יחסית, של 50 ppm, בעוד שתסמינים ריאתיים ניכרים בריכוזים העולים על 1000 ppm, עד להסתמנות קטלנית בריכוזים של כ1500 ppm- [2]. הכוויה מאמוניה שבריכוזים גבוהים גורמת לנמק נוזלי (liquefaction necrosis) ברקמות הפגועות. רעילותה העצבית של האמוניה נחשבת לבסיס הפתופיסיולוגי של פרע התפקוד המוחי
(cerebral dysfunction) בעת תרדמת כבדית (hepatic coma) [3]. חשיפות משמעותיות לאמוניה מתרחשות בעת דליפה ממכליות או בתאונות במתקנים תעשייתיים, בהם מאוחסנת אמוניה נוזלית בלחץ גבוה.

השימוש במלחי אמוניה נדיפים היה נפוץ בעבר. הספרות היפה של תחילת המאה שעברה עשירה בתיאורים של נשות החברה הגבוהה שנזקקות היו להרחת "מלחי נשדור" (נשדור, השם העברי לאמוניה, שמקורו בפרסית). מלחים נדיפים אלה, המדיפים ריח קל של אמוניה, השיבו את נפשן הענוגה (היסטריונית בדרך כלל) טרום התעלפות או מיד לאחריה.

מלחי אמוניום הינם תרכובות השונות במאפייניהן מתרכובת-האם אמוניה, גם כאשר הן מדיפות ריח קל של אמוניה. ההתייחסות הרפואית בכלל והטוקסיקולוגית בפרט, לתרכובות אמוניום שונה לחלוטין מן ההתייחסות לאמוניה. אמוניה (NH₃) היא גאז חסר צבע, רעיל, מסיס במים. תמיסה רוויה מכילה 36.9% אמוניה. ניתן להפיקה בקנה-מידה תעשייתי מחנקן ומימן בנוכחות זרז, בתהליך האבר. אמוניה מגיבה עם חמצן אטמוספרי בנוכחות פלטינה (כזרז) והופכת לחומצה חנקתית. שימושיו העיקריים של גז האמוניה הוא לקירור וכדלק לטילים. נוהגים לנזל את גז האמוניה בדחיסה, בגלילי מתכת העמידים בפני לחץ. אמוניה מגיבה עם חומצות ויוצרת מלחי אמוניום ע"י הוספת פרוטון למולקולה (), כגון אמוניום כלורי, אמוניום פחמתי ואמוניום דו-פחמתי. מלחי אמוניום משמשים כחומרי דישון. מלחי אמוניום רביעוניים משמשים כזרזים (קטליזטורים) בתגובת מעבר פאזות (phase transfer – דהיינו: במעבר בין מצבי צבירה שונים) [4]. תרכובות אמוניום רביעוניות חוצות היטב את המחסום דם-מוח. לאחדות מהן פעילות אנטגוניסטית בעת קשירתן לקולטנים מוסקריניים. עובדה זאת משמשת כנתון ביצירתן של תרופות בתחום הנוירולוגי [5], כגון התרופה טוקסוגונין (Obidoxime) המשמשת לטיפול אנטידוטאלי סגולי בנפגעי הרעלת זרחנים אורגניים [6]. כפי שעולה מסקירת הספרות הפרמקולוגית והטוקסיקולוגית, אחדים ממלחי האמוניום אינם נחשבים לרעילים. בדורות קודמים נמצאו מלחי אמוניום ותמיסות אמוניה בשימוש רפואי נרחב. גם כיום עדיין מוקצה להם מקום בארסנל התרופתי, בשימושים יעודיים. המלח  אמוניום דו-פחמתי
(ammonium bicarbonate) יכול לשמש דוגמה מובהקת לכך.

 

אמוניום דו-פחמתי – מאפיינים פיסיקליים

אמוניום דו-פחמתי הוא חומר גבישי או פריזמטי, מבריק, חסר צבע או לבן. מדיף ריח חלש של אמוניה. יציב יחסית בטמפרטורת החדר. מתפרק לאחר חימום ל60^o-. מסיס במים קרים ומתפרק במים חמים. איננו עמיד בחומצות או בבסיסים קורוסיביים. אמוניום דו-פחמתי מהווה בסיס חלש. בריכוז N 0.1 בתמיסה מימית נמדד pH = 7.8.

המסתו במים יוצרת ריאקציה המקררת את סביבתה (negative heat of solution): המסת 1 ק"ג מהחומר ב-5 ליטר מים ב17^o– מורידה את טמפרטורת המים ל7^o-.

שימושיו של החומר, המצוינים באלמנך הכימי Merck Index: משמש כמכייח (expectorant); שימוש טיפולי וטרינרי כexpectorant-. משמש כטיפול בתפיחות הבטן (bloat) ובכאבים עוויתיים (colic). משמש כאבקת אפייה [7].

התרכובת אמוניום דו-פחמתי דומה במראה החיצוני לסודה לשתייה. עם זאת: בהיותה במצב מוצק (כאבקה) היא מדיפה ריח קל של אמוניה ובעת המסתה במים היא מדיפה ריח חזק של אמוניה. בנוסף על כך, לאמוניום דו-פחמתי טעם אופייני. לכן, אדם מן היישוב עלול שלא להבחין בין המלח אמוניום דו-פחמתי במצבו המוצק (הגבישי) לבין סודה לשתייה. לעומת זאת, הוא יכול להבחין על נקלה בין חומר זה לבין סודה לשתייה לאחר המסתו במים  ובפרט לאחר טעימתה של התמיסה.

 

אמוניום דו-פחמתי – טוקסיקולוגיה ופרמקולוגיה

אמוניום דו-פחמתי אינו נזכר כמעט בספרי טוקסיקולוגיה. אזכורו היחיד של החומר בספר אסמכתא טוקסיקולוגי הוא ברשימת תוספי מזון אשר נקבעה ע"י רשויות המזון בארה"ב. הפרק הרלבנטי, בו הוא נזכר, מוקדש לתוספי מזון, סוגיהם והתקנות החוקיות הנדרשות להכללתם במזון [8].

באופן דומה, אמוניום דו-פחמתי אינו נזכר בספרות המקצועית העוסקת בטוקסיקולוגיה של מוצרים מסחריים (כגון ספר האסמכתא של Gosselin) [9].

אמוניום דו-פחמתי נכלל בטבלה המונה מאות חומרים רעילים, אשר מובאת בספר עזר רפואי נפוץ
[10]. ההתייחסות לחומר איננה כאל רעל סיסטמי, אלא כאל חומר קורוסיבי (מאכל), מקבוצת החומרים הגורמים לנזק מקומי ע"י מגע. מובן מאליו שרעילותו של חומר קורוסיבי נקבעת ע"י הpH- שלו. דהיינו: על פי בסיסיותו (במקרה זה). אמוניום פחמתי (המכיל שני יוני אמוניה) הוא בסיסי יותר מאמוניום דו-פחמתי (המכיל יון אמוניה יחיד). סביר מאד להניח, שאי אזכורו של אמוניום דו-פחמתי ברשימת החומרים הקורוסיביים נובע מבסיסיותו החלשה, הנמוכה אף בהשוואה לאמוניום פחמתי. המסתה של כפית אמוניום דו-פחמתי (5 גרם) בכוס מים (200 סמ"ק) יוצרת תמיסה בעלת pH = 7.8 – בסיסיות חלשה, הזהה לבסיסיות הוושט או אף פחותה ממנו. לכן לא תיגרם פגיעה כלשהיא בריריות הוושט בעקבות בליעתה של תמיסה זאת. בעת המעבר בוושט: חומר אשר בסיסיותו היא בטווח pH = 8-7, שאינה שונה מהותית מדרגת הבסיסיות השוררת בוושט, לא יגרום לתגובה כלשהיא ואף לא יגרום לכל תגובה קורוסיבית (מאכלת) מקומית. הטווח הקריטי לpH- בו מתחוללת התכייבות הוושט, הוא  pH = 12.0-12.5. מרבית המקרים בהם מתרחשים התכייבות עמוקה והיצרות, נגרמים ע"י תמיסות בסיסיות בשיעורי pH בסיסיים יותר ועד pH = 14. ריאקציה אקסותרמית (אשר פולטת חום) מוסיפה לנזק הרקמתי, אשר נגרם ע"י חומרים מאכלים. במקרה של בליעת מלח אמוניום דו-פחמתי: הריאקציה היא אנדותרמית. דהיינו, התגובה הכימית המקומית בעקבות בליעת אמוניום דו-פחמתי מצננת את סביבותיה ומורידה את טמפרטורת הריריות בדרכי הבליעה, תגובה המפחיתה מאד את הסיכון לכוויה [2, 11]. עם הגעתו של אמוניום דו-פחמתי לקיבה, הוא ייסתר ע"י החומצה המלחית וייווצר המלח אמוניום כלוריד. זאת, מכיוון שהחומצה המלחית אשר מופרשת מדופן הקיבה היא חומצה חזקה (pH = 0.8). [12].

 

השימוש התרופתי באמוניום דו-פחמתי

השימוש הרפואי הנרחב במלחי אמוניה מתועד בספרות רפואית היסטורית כדוגמת המהדורה הראשונה של Merck's Manual of the Materia Medica [13]. ספר זה, שיצא לאור בסוף המאה התשע-עשרה, מסכם את ההתוויות הרפואיות הטיפוליות של התרופות ואת סיווגן. רשימת התרופות, בחלקו הראשון של הספר, מוגדרת ע"י המחברים כ-"החומר הרפואי הנמצא בשימוש עדכני ע"י הרופאים האמריקניים". חלקו הראשון של הספר "מקיף את כל החומרים הרפואיים הפשוטים (כלומר: תרופות וכימיקלים) אשר נמצאים בשימוש שוטף ומבוסס היטב בפרקטיקה הרפואית בארה"ב. הושמטו מהרשימה כל אותם חומרים שאינם נחשבים עוד כבטוחים (תערובות או מעשי מרקחת – סירופים, תמציות וכיו"ב) מכיוון שאינם ניתנים לכימות תקני". "הקביעות שבספר נלקחו מעבודות תקניות של מחברים מודרניים מובילים בטיפול תרופתי, והן נתמכות – במקרים של כימיקלים מוגדרים, שהוכנסו לאחרונה לשימוש – בדיווחים של חוקרים קליניים בעלי שם".

אמוניום דו-פחמתי, אשר יוצר באותה עת ע"י חב' Merck, צוין בספר זה כתרופה: גבישית, טהורה, מסיסה במים ובאלכוהול; ההתוויות לשימוש: סותרת חומציות בעת התססה חומצית (acid fermentation) של הקיבה; מעוררת (stimulant) במצבים דיכאוניים; מינון: gr 15-5.

אמוניום פחמתי מצוין אף הוא ברשימת התרופות שמייצר Merck בסוף המאה התשע-עשרה. מינונו המומלץ: gr 20-5.

הציטוטים הללו מבהירים, מעבר לקוריוז ההיסטורי, שהחומר אמוניום דו-פחמתי לא נחשב מעולם כחומר רעיל. יתרה מזאת: יחד עם החומר (הבסיסי יותר) אמוניום פחמתי שימש באופן נרחב ברפואת המאה ה-19 והוא עדיין משמש, במידה מוגבלת, כתרופה וכתוסף מזון מקובל גם בימינו אלה. יש להדגיש, שהתרופות במאה ה-19 נבחנו על בסיס ההתבוננות הקלינית – האמצעי המהימן ביותר שעמד לרשות הרופאים באותם הזמנים (ועד לימינו אלה, במידה מכרעת). אילו היתה רעילות לחומר אמוניום דו-פחמתי, הוא לא היה משמש כלל לריפוי סימפטומטי של מיחושים. דווקא תצפיות קליניות עתיקות יומין אלה, מאשרות את הפער הקיים בין בליעתה של תמיסת אמוניום דו-פחמתי לבין גרימתה של הרעלה.

המלח אמוניום כלורי הומלץ עדיין בשנות החמישים (1954) לטיפול תוך-ורידי (I.V.) במחלת לב הכרוכה בגודש ובאי-ספיקה (CHF). מנגנון התרופה הוא בגרימה להפרשת שתן (diuresis) בפעולתה על הכליות [14].

עפ"י ספר היסוד של גודמן וגילמן בפרמקולוגיה במהדורתו החמישית, משנות השבעים (1975): התכשיר אמוניום פחמתי משווק כתערובת אמוניום דו-פחמתי ואמוניום קרבמאט. החומר לבן ושקוף בצבעו, מגורגר ונוקשה, בעל ריח וטעם של אמוניה. התכשיר קשה תמס ומתמוסס לאיטו במים, עד 25% (לכל היותר) [15].

במהדורה השישית (1980) של ספר זה מצוינים במפורט תכשירים תרופתיים של תרכובות אמוניום פחמתי ואמוניום דו-פחמתי: Ammonium Carbonate, N.F. – מכיל תערובת אמוניום דו-פחמתי ואמוניום קרבמאט; Aromatic Ammonium Spirit U.S.P. – מכיל תמיסת אמוניה, אמוניום פחמתי ושומנים שונים ב-70% אלכוהול. תכשירים אלה, בצד טבליות Ammonium Chloride U.S.P., משמשים לעתים קרובות כreflex stimulant-. התכשירים ניתנים במתן פומי (P.O.). התכשיר הנוזלי ניתן בבליעה במינון 2 ml, מהול היטב במים [16].

גם עפ"י מאגרי המידע העדכניים (2001) בפרמקולוגיה: אמוניום דו-פחמתי הוא תרופה, המשמשת עפ"י התווייתה לדיכוי שיעול, לכיוח ולהפחתת הפרשות מריריות האף ודרכי הנשימה. משווקת כתכשיר טהור וכן בתכשירים מעורבים. התכשירים מסוג Aromatic Ammonium Spirits NF (3.4%), מכילים בעיקר אמוניום דו-פחמתי (3.4%), תמיסת אמוניה חזקה (3.6%), שמן לימון (1%), אלכוהול (70%). תכשירים אלה משמשים בטיפול רפואי באינהלציות. התווייה טיפולית אחרת, שאינה מאושרת ע"י FDA (סוכנות התרופות והמזון בארה"ב), היא בהפרעות התנהגותיות [17].

 

לסיכום, מלחי אמוניום, כדוגמת אמוניום דו-פחמתי, אינם אמוניה והם שונים במאפייניהם מאמוניה אשר נמנית על החומרים המסוכנים. בהתאם לכך גם ההתייחסות הרפואית למלחי אמוניום שונה לחלוטין מן ההתייחסות לאמוניה. ההשפעה האפשרית של בליעת מלחי אמוניום על גוף האדם אינה בהכרח טוקסית. מלחי אמוניום, כדוגמת אמוניום דו-פחמתי, היו בשימוש רפואי נרחב הן כתרופות בהתוויות רפואיות מסוימות והן כתוספי מזון. מכאן, שמציאות מלחי אמוניום במי השתייה מעידה על זיהום המים, אך אינה מהווה בהכרח "הרעלה" במובן הטוקסיקולוגי.

 

 

ב י ב ל י ו ג ר פ י ה

1. רזניק ר. זיהום המים. "הארץ", 11.7.01. עמ' א-1, א-3.
2. Ellenhorn M.J. & Barceloux D.G. Medical Toxicology. New York: Elsevier, 1988. 930-933.
3. Clarke D.E. & Sokoloff L. Cerebral energy metabolism in pathological states. In: Siegel G.J, Agranoff B.W., Albers R.W., Fisher S.K. & Uhler M.D. (eds). Basic Neurochemistry. Philadelphia, Lippinott, 1998. pp. 665-669.
4. איקן, ר. וזקבך, י. לקסיקון דביר – כימיה. מהדורה שניה. הוצאת דביר, תשנ"ט – 1999. עמ' 131.
5. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hardman J.G, Limbird L.E. & Goodman Gilman A. (eds), 10^th edition, New York, McGraw-Hill, 2001. pp. 168-169.
6. Finkelstein Y. Obidoxime chloride, in: Dollery C.T. (ed.), Therapeutic Drugs, Supplement 1. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992. 144-148.
7. Windholz Martha (ed). The Merck Index 10^th Rahway, NJ, Merck, 1983. p. 516.
8. Klassen C. & al. Cassaret and Doull's Toxicology. New York, McMillan 1986. Table 24-1, p. 775.
9. Gosselin R.E., Smith R.P. & Hodge H.C. Ingredients Index. Clinical Toxicology of Commercial Products. Boltimore, Williams and Wilkins, 5^th edition, 1984. pp. II – 1-460.
10. Beers M.H. & Berkow R. (eds.). The Merck Manual of Diagnosis (17^th edition). Whitehouse Station, NJ, Merck. 1999. Table 307-3, p. 1625.
11. Peach M.J. Chap. 37, in: Goodman L.S. & Gilman A. (eds.). The Pharmacological Basis of Therapeutics. 5^th ed. New York, Macmillan. 1970. pp. 794-795.
12. Guyton A.C. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, Sounders. 1966. pp. 896-897.
13. Merck's Manual of the Materia Medica. New York, Merck. 1899. p. 16.
14. Tidy H.L. A Synopsis of Medicine (10^th edition) Bristol, Wright. 1954. p. 621.
15. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman L.S. & Gilman A. (eds), 5^th edition, New York, MacMillan, 1975, pp. 794-795.
16. Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman L.S. & Gilman A. (eds). 6^th edition, New York, MacMillan, 1980, p. 870.
17. Martindale – The complete Drug Reference, Micromedex Inc. 1974-2002. Healthcare Series, Vol. 107 expires 3/2001 (online).